Pendant la Révolution, l’administration départementale des Bouches-du-Rhône siège successivement à Aix (juillet 1790-août 1792), à Marseille (août 1792-février 1795), puis à nouveau à Aix. Les préfets ayant été institués par la loi du 28 pluviôse an VIII (17 février 1800), Charles Delacroix, ancien membre de la Convention, ancien ministre des relations extérieures, est nommé, le 2 mars, préfet des Bouches-du-Rhône, à Aix, mais, dès le 8 mars, un tableau officiel des départements fixe la préfecture des Bouches-du-Rhône à Marseille. Le nouveau préfet prend ses fonctions à Aix le 8 avril, et ordonne aussitôt le transport à Marseille de tous les meubles, archives et papiers de l’administration départementale.
Aussitôt nommé, le nouveau Préfet De Maupas lance la construction d’une nouvelle Préfecture pour remplacer l’ancienne située dans l’actuel Lycée Montgrand. C’est un monument qui s’inscrit dans la grande vague de construction de bâtiments publics à Marseille sous Second Empire. Sa construction a débute en 1862 et s’achèvera en 1866.
De Maupas fait appel à l’architecte départemental Auguste Martin pour en assurer la réalisation. L’emplacement choisi se trouve sur le tracé des anciens remparts de la ville réalisés en 1669. Ce qui ni ne fut pas sans poser de problèmes à cause de l’instabilité du sol. La dernière pierre est finalement posée fin 1866 et l’inauguration a lieu le 2 janvier 1867. Pour la petite histoire, le préfet Maupas fut relevé de ses fonctions par un décret de l’Empereur peu de temps avant l’inauguration. La version officielle veut que ce soit à cause de problèmes de santé mais la version officieuse est que De Maupas dépense beaucoup trop. De Maupas aura cependant remplit sa mission en marquant l’histoire de Marseille.
En 1871, une « Commune » est proclamée à Marseille et la préfecture est prise par les communards marseillais, et arbore le drapeau rouge. Lors de la reprise de la place par l’armée, le bâtiment est faiblement endommagé.
Pendant la libération de Marseille, la Préfecture est investie par les Alliés et bombardée par les allemands alors que les combats éclatent dans la ville. C’est enfin depuis le balcon de la préfecture que le général De Gaulle s’adresse à la foule en septembre 1944.
Côté architecture, l’inspiration a été très largement puisée auprès du Palazzo Vecchio de Florence en Italie. Bâtie sur 7500 m², la préfecture possède deux cours intérieures et un jardin. Le bâtiment est pensé pour être fonctionnel dans le cadre du fonctionnement d’une haute administration. Dans un style Napoléon III, il possède toutes les commodités nécessaires : salons de réception, résidence pour le préfet, sa famille et ses collaborateurs. Les mobiliers sont des objets d’arts du premier et second Empire.